Министерство здравоохранения и социального развития РФ

Государственное образовательное учреждение
высшего профессионального образования
Российский Государственный Медицинский Университет

Факультет усовершенствования врачей.

             
 
 

(495) 605-7079
(495) 605-2043

с 10 до 16 в будни

mbronzel@rambler.ru



 

 Саркопения – новая медицинская нозология  

Ундрицов В.М., Ундрицов И.М., Серова Л.Д.

Российский государственный медицинский университет им. Н.И.Пирогова,
Российский геронтологический научно-клинический центр,
Москва, Россия

В журнале: ФИЗКУЛЬТУРА в профилактике, лечении и реабилитации. №4(31), 2009, стр.7-16

 

РЕЗЮМЕ

Саркопения это комплекс возрастных атрофических дегенеративных изменений скелетной мускулатуры, выражающийся в постепенном снижении как непосредственно мышечной массы, так и силы и качества скелетных мышц. Мероприятия по профилактике саркопении, оказывая корректирующий эффект на весь комплекс возрастных изменений, нормализуют инсулиночуствительность, препятствуют развитию возрастных дислипидемий, снижают риски развития сердечнососудистых и других возрастных заболеваний.

В последние несколько лет в связи со становлением реювенологии (медицины антистарения) стало ясно, что усилия направленные на поддержание мышечной массы и силы и качества мышц соответствуют прямой задаче медицины антистарения, так как обеспечивают продление активного периода жизни.

В настоящем обзоре дан краткий анализ комплекса возрастных факторов, приводящих к развитию саркопении. Описаны методы измерения мышечной массы тела. Рассматриваются молекулярные и клеточные механизмы регенерации мышечных волокон и значение силовых нагрузок в пожилом возрасте для поддержания анаболического гормонального статуса. Представлены данные о снижении различных факторов риска смерти при повышении уровня общей тренированности.


Саркопения, – возрастное атрофическое дегенеративное изменение скелетной мускулатуры, приводящее к постепенной потере мышечной массы и силы, - до недавнего времени не привлекала должного внимания геронтологов и  других врачей. Роль состояния скелетной мускулатуры, е╦ силы и массы, в сохранении здоровья и увеличении продолжительности активной фазы жизни оставались недооцененной, но в последние 15 лет отношение к саркопении стало меняться. По данным американского центра контроля заболеваемости (Center for Disease Control and Prevention, CDC)  саркопения признана одним из пяти основных факторов риска заболеваемости и смертности у лиц старше 65 лет [1]. Саркопения не входит в действующую международную номенклатуру и классификацию болезней, которая была принята относительно давно, но будет включена в следующее издание международной классификации болезней.

Еще Гиппократ указывал на возрастные изменения скелетной мускулатуры, но вплоть до 1989 года, когда Розенберг [2] предложил термин саркопения для описания процесса возрастной потери массы скелетной мускулатуры (от греческих слов «σ?ρξ» – плоть, мясо и «πεν?α» – недостаток, нехватка), возрастная потеря мышечной массы не рассматривалась как отдельная составляющая процесса старения. В настоящее время термин саркопения используется преимущественно для описания возрастных изменений в скелетной мускулатуре (возрастная саркопения) и подразумевает потерю массы, силы и качества мышц., что является следствием возрастных гормональных изменений, изменений в центральной и периферической нервной системе, системных воспалительных реакций, запустеванием и уменьшением плотности капиллярной сети скелетной мускулатуры.

Термин саркопения обычно не используют для описания потери мышечной массы при острых и подострых катаболических процессах, таких как сепсис, ВИЧ-инфекция, кахексия при раковых заболеваниях, послеоперационные состояния, голодание, тяжелая почечная недостаточность, хронические обструктивные л╦гочные заболевания. Однако исследования последних лет выявили общие типы изменений в профилях экспрессии генов в скелетной мускулатуре независимо от формы и природы катаболического процесса [3, 4].

Методы измерение мышечной массы тела

Существует ряд методов измерения мышечной массы тела, основанные на измерении импеданса, рентгеновской абсорбциометрии, магнитно-резонансной томографии. Наиболее удобным и точным является метод двойной рентгеновской абсорбциометрии (по-английски dual energy X-ray absorptiometry или сокращенно DEXA). Метод позволяет с помощью сканирования тела мягким рентгеновским излучением двух уровней энергии измерить в трехкомпартментной модели с точностью до грамма массу жировой ткани, костную минеральную массу и нежировую массу мягких тканей (тощую массу). Результаты компьютерной обработки результатов дают информацию, как для всего тела, так и отдельно для каждой конечности, правой и левой половины туловища. Понятно, что в тощую массу туловища входят также паренхиматозные органы. Тощая масса конечностей наиболее точно совпадает с их мышечной массой, так как в конечностях в тощую массу, помимо мышц, входят только кожа, связки и сосудистая система. В России метод двойной рентгеновской абсорбциометрии для исследований возрастных изменений мышечной массы впервые стал применяться Ундрицовым В.М. с 1998г. На рис.1 представлено членение тела при расчете масс в двойной рентгеновской абсорбциометрии.


Членение тела при расчетах масс

Части тела по которым производится расчет масс

Нежировая

масса (кГ)

Жировая масса

(кГ)

Минеральная масса костной ткани (кГ)

Левая рука

3,500

1,581

0,265

Левая нога

9,610

3,429

0,661

Левая половина туловища

14,069

9,082

0,597

Левая половина тела

28,686

14,407

1,710

Правая рука

2,908

1,304

0,248

Правая нога

8,895

3,168

0,673

Правая половина туловища

13,220

8,555

0,572

Правая половина тела

27,398

13,518

1,785

Руки

6,408

2,884

0,513

Ноги

18,505

6,596

1,334

Туловище

27,289

17,637

1,169

Все тело

56,085

27,925

3,495


Рис.1 Пример представления результатов двойной рентгеновской абсорбциометрии (мужчина 50 лет, рост 1,76м)

Эпидемиология саркопении

Пик мышечной массы мужчин и женщин приходится на 25 лет, к 50 годам теряется около 10% мышечной массы и к 80 годам теряется ещ╦ 30%. В большинстве случаев средняя потеря мышечной массы у человека составляет величину порядка 1% в год после 35-40 лет. В качестве определения клинического порога, при котором нужно ставить диагноз саркопения Baumgartner и соавторы [5] предложили определять саркопению как снижение на две единицы индекса нежировой массы мягких тканей конечностей по сравнению с молодыми людьми (с учетом пола). Индекс определяется как вес нежировой массы мягких тканей конечностей, выраженный в килограммах, дел╦нный на квадрат роста пациента, выраженный в метрах. Для пациента, представленного на рис. 1, нежировая масса рук и ног равна 24,915 кГ, рост 1,76 метра. Соответственно расчет индекса нежировой массы мягких тканей конечностей будет следующим:

24,915 / (1,76)2 = 8,043

Снижение индекса на две единицы (т.е., в данном случае до 6) рассматривается как саркопения. При таком определении клинического порога саркопении распространенность е╦ варьировала от 13% до 24% у людей в возрасте от 65 до 70 лет и превышала 50% у людей старше 80 лет. Распространенность саркопении была выше у мужчин старше 75 лет (58%), чем у женщин такой же возрастной группы. Бóльшую распространенность саркопении у мужчин можно объяснить более значительным, чем у женщин возрастным снижением общего анаболического гормонального статуса в результате значительного снижения андрогенной гормональной составляющей.

Саркопенический индекс.

При работе с новыми пациентами трудно оценить текущую динамику процесса, так как неизвестна исходная мышечная масса в возрасте 30-40 лет и динамика е╦ изменений с возрастом, поэтому Ундрицовым В.М. и соавт. предложен параметр «саркопенический индекс» для оценки стадии течения саркопении на основе лабораторных показателей уровней гормонов соматомедина-С (IGF-1) и кортизола. Использование саркопенического индекса позволяет без сложных диагностических исследований оценить эффективность проводимого лечения, определить прогностические критерии развития и течения заболевания и стадию саркопении [6].

Возрастная потеря массы нижних конечностей

Степень возрастной потери мышечной массы нижних конечностей и у мужчин и у женщин больше общей степени потери мышечной массы. Эта потеря в наибольшей степени по сравнению с другими мышечными группами приводит к снижению функциональной мобильности, увеличивает риск падений и, соответственно, переломов, нетрудоспособности и приводит к необходимости в уходе за пациентом. Помимо роли общего нейропатологического процесса большая скорость потери мышечной массы нижних конечностей объясняется остеоартрозными процессами в тазобедренных и коленных суставах, т.е. связана с хроническими воспалительными дегенеративными процессами в них.

Возрастная потеря силы

Снижение силы скелетной мускулатуры является наиболее явным проявлением старения. Исследование Jette A.M. и Branch L. [7] провед╦нное в США выявило, что 40% женщин в возрасте 55-64 лет, почти 45% женщин в возрасте 65-74 лет и 65% женщин в возрасте 75-84 лет не в состоянии поднять на вытянутой руке вес в 4,5кГ.

Возрастное снижение силы было достоверно установлено во многих одномоментных исследованиях силы мышц конечностей в изометрических и динамических условиях. Сравнение силы четырехглавой мышцы бедра у молодых и у пожилых здоровых людей выявило возрастное снижение силы в пределах 20-40% на седьмом-восьмом десятилетии жизни по сравнению с молодыми людьми. Еще более значительное снижение мышечной силы наблюдалось у людей на девятом десятилетии жизни и позже (50% и более). В целом, были получены одинаковые значения потери силы для проксимальных и дистальных мышц конечностей, включая сгибатели и разгибатели стопы, сгибатели и разгибатели локтевого сустава, а также сгибатели пальцев кисти. Относительное снижение силы у мужчин и женщин оказалось одинаковым, в то же время, из-за бóльшей средней исходной силы у мужчин абсолютная ее потеря у мужчин была больше. В подтверждение возрастного замедления сокращения мышц в ответ на электрическую стимуляцию, в ряде исследований была выявлена более значительная потеря силы при изокинетическом тестировании при высоких угловых скоростях. Однако при этом было обнаружено достоверное относительное сохранение мышечной силы при тестировании в эксцентрических условиях. Этот феномен был объяснен замедлением сократительной способности из-за увеличения содержания соединительной ткани и изменения е╦ состава и увеличения плотности мышц у пожилых людей.

Влияние изменений иннервации

Электрофизиологические исследования при помощи электромиографии и технологий определения количества двигательных единиц показали, что общее количество функционирующих мотонейронов в проксимальных и дистальных группах мышц верхних и нижних конечностей существенно снижается с возрастом. На восьмом десятилетии жизни это снижение составляет до 50% для групп мышц тенара, гипотенара, сгибателей локтевого сустава и согласуется с анатомо-гистологическими данными о возрастном сокращении количества клеток передних рогов спинного мозга и количества волокон в передних корешках. Все эти изменения, в сочетании с изменениями в морфологии мышц, составляют картину общего нейропатологического процесса и указывают на то, что связанное с возрастом сокращение количества мотонейронов является важным фактором возрастного снижения мышечной массы. Количество мотонейронов или двигательных единиц сохраняется до седьмого десятилетия жизни, а затем начинает сокращаться.

Изменения гормонального баланса

В целом, независимо от механизма, атрофия мышц развивается тогда, когда распад белков в мышцах начинает преобладать над их синтезом. С возрастом снижается синтез всех типов мышечных белков, включая миофибриллярные белки (актин/миозин) и митохондриальные белки.

С возрастом в дополнение к снижению количества анаболических стимулов, увеличивается уровень катаболических и воспалительных сигналов. У пожилых людей наблюдается увеличение синтеза интерлейкина-6 (ИЛ-6) и антагониста рецептора интерлейкина-1 мононуклеарами периферической крови [8]. Увеличение уровня ИЛ-6 коррелирует с увеличением уровня С-реактивного белка, в то время как уровень антагониста рецептора ИЛ-1 повышается с возрастом вне корреляции с уровнем С-реактивного белка. Эти результаты показывают, что с возрастом развивается дисбаланс ряда провоспалительных цитокинов, что оказывает влияние на процесс возрастной атрофии скелетной мускулатуры.

Взаимосвязь между гормональным статусом и саркопенией были темой нескольких обзоров последних лет [6, 9, 10]. Уровень тестостерона и андрогенов надпочечников в сыворотке крови с возрастом снижается. Существуют эпидемиологические данные о наличии взаимосвязи между снижением уровня тестостерона и уменьшением мышечной массы, силы и функционального статуса скелетной мускулатуры у мужчин. Снижение концентрации эстрогенов у женщин связано с менопаузой. Эстрогены, по-видимому, оказывают некоторое анаболическое воздействие на мышцы у женщин. Эстрогены и тестостерон могут также подавлять выработку ИЛ-1, ИЛ-6, поэтому изменение уровня этих цитокинов может оказывать катаболическое влияние на мышцы.

Недавнее рандомизированное плацебо-контролируемое исследование показало увеличение общей массы тела, массы тела без учета ног, а также силы рук и ног после шестимесячной заместительной терапии тестостероном у пожилых мужчин для поддержания нормальной его концентрации в плазме. Эти изменения сопровождались увеличением уровня соматомедина-С (инсулино-подобный фактор роста 1 или сокращенно, ИФР-1), что говорит о значимости анаболического влияния этого гормона на скелетную мускулатуру пожилых людей. Хотя эти результаты очень важны, требуются дальнейшие исследования для установления режимов дозирования, оценки потенциального риска длительного применения и, самое главное, влияния тестостерона на функциональное состояние организма мужчин, в том числе, учитывая возможность превращения его в эстрадиол путем реакции называемой ароматизацией и риски связанные с влиянием метаболита тестостерона (дигидротестостерона) на состояние простаты.

Менопауза связаны со снижением уровня циркулирующего 17β-эстрадиола у женщин среднего и пожилого возраста. Ухудшение работы мышц наблюдается у женщин в перименопаузе и коррелирует с резким падением гормон-продуцирующей функции яичников. Эти наблюдения указывают на то, что женские половые гормоны играют важную роль в регуляции работы мышечной системы у женщин среднего и пожилого возраста. Возможно, гормоно-заместительная терапия в сочетании с физическими упражнениями может быть оптимальным решением в начальном периоде менопаузы. Безусловно, необходимы дальнейшие исследования для уточнения роли гормон-заместительной терапии в увеличении или сохранении мышечной массы, силы и функции мышц у женщин.

Уровни соматотропного гормона и соматомедина-С снижаются с возрастом, и, учитывая их анаболический эффект, изучаются возможности их терапевтического действия при саркопении. Показано, что введение соматотропина в фармакологических дозах (без физических нагрузок) увеличивает мышечную массу, но не силу. Например, месячный курс соматотропного гормона или соматомедина-С у пожилых женщин увеличивал азотистый баланс, белковый обмен и синтез белка в мышцах.

Возрастная анорексия

Было показано, что потребление половины от рекомендованного суточного количества белка 0,8г/кг веса тела/день приводит к значительному снижению силы, общей мышечной массы и уровня соматомедина-С у женщин в постменопаузе. Какое менее значительное сокращение потребления белка может привести к саркопении неизвестно, хотя рассмотрение этого вопроса очень важно, так как большое количество людей старше 60 лет потребляют менее 75% от рекомендуемого суточного количества белка. Более того, невыясненным остается, насколько адекватно рекомендуемое суточное количество белка для пожилых людей. Некоторые работы указывают на то, что суточная потребность в белке у пожилых людей выше, чем рекомендуемая в настоящее время 0,8г/кг веса тела/день.

Механизмы, приводящие к снижению потребления пищи с возрастом, включают в себя более быстрое насыщение, которое является следствием нарушения расслабления дна желудка, увеличения выброса холецистокинина в ответ на прием жирной пищи, увеличения уровня лептина, который частично может быть связан с нарастанием с возрастом доли жировой ткани в общей массе тела и с лептино-резистентностью, а также с влиянием нейротрансмиттеров – опиоидов и нейропептидов. Как будет рассмотрено ниже адекватное потребление белка необходимо для обеспечения скелетной мускулатуры необходимой анаболической поддержкой, поскольку белковая пища оказывает прямой анаболический эффект на мускулатуру через регуляторную ось mTOR. [6]

Возрастная недостаточность физических нагрузок

Для пожилых людей в целом характерна гораздо меньшая по сравнению с другими возрастами физическая активность. Но в любом возрасте вынужденная иммобилизация (в результате болезни или космического пол╦та) или общий недостаток физической активности приводят к активации синтеза мышечной тканью миостатина, - отрицательного фактора регуляции мышечной массы, который является мощным катаболическим фактором для мышечной такни. По сути, синтез миостатина да╦т “разрешение” на использование для катаболических целей данной мышечной группы и всей мышечной системы в целом [11]. Напротив, другой фактор, является положительным регулятором мышечной массы, о котором пойд╦т речь ниже, это механо-ростовой фактор. При отсутствии адекватной физической нагрузки синтез механо-ростового фактора может быть недостаточен для поддержания мышечной массы.

Механо-ростовой фактор

Основным органом, обеспечивающим необходимый уровень соматомедина-С (ИФР-1) в системной циркуляции, является печень. В скелетной мускулатуре ген ИФР-1 также функционирует, но преимущественно в ответ на физическую нагрузку. В скелетной мускулатуре в результате дифференциального сплайсинга мРНК считываемой с гена ИФР-1 (igf-1) образуется (наряду с ИФР-1) вариант гормона специфичный для скелетной мускулатуры {12]. Уровень синтеза этого варианта в наибольшей степени коррелирует с физической нагрузкой, поэтому он получил название механо-ростовой фактор (МРФ, в английской аббревиатуре - MGF - Mechano-Growth Factor). МРФ отличается от ИФР-1 наличием Е-домена. Установлено, что механо-ростовой фактор необходим для активации стволовых клеток мышечной ткани, – так называемых, сателлитных клеток и, соответственно, от уровня его экспрессии зависит степень восстановления и гипертрофии мышц после физической нагрузки, причем с возрастом эффективность синтеза МРФ в ответ на физическую нагрузку снижается [13]. Специфический рецептор МРФ пока не установлен и системная роль МРФ в организме человека пока неясна, но в экспериментальных моделях на животных недавно показано, что, полученный синтетически, пептид соответствующий Е-домену механо-ростового фактора значительно улучшает функции миокарда после экспериментального инфаркта у овец [14]. При кратковременной ишемии мозга (на модели песчанок) Е-домен оказывал выраженный нейропротективный эффект [15]. Кардио- и нейропротективный эффект Е-домена независим от рецептора ИФР-1, поскольку этот домен не может взаимодействовать с рецептором ИФР-1, что указывает на совершенно новое неизвестное системное действие механо-ростового фактора и открывает новые возможности для терапии (с Е-доменом или полным белком МРФ), а с другой стороны открытие системных эффектов механо-ростового фактора да╦т молекулярное обоснование роли физических нагрузок в восстановительной медицине. С этой точки зрения наиболее эффективны могут быть физические упражнения, приводящие к наибольшей экспрессии механо-ростового фактора, т.е анаэробные силовые упражнения, естественно, адекватные состоянию пациента.

 Механизмы регенерации и гипертрофии мышечных волокон

Зрелые мышечные волокна, - продукт конечной дифференцировки, и представляют собой многоядерные клетки (синцитии). Ни они сами как структура в целом, ни клеточные ядра внутри этих многоядерных клеток не могут делиться и рост мышц и их регенерация осуществляются благодаря пролиферации миогенных стволовых клеток, так называемых сателлитных клеток.

Для коррекции развившейся саркопении необходима гипертрофия имеющихся мышечных волокон. Увеличение размеров волокна (гипертрофия) достигается благодаря слиянию пролиферирующих сателлитных клеток с поврежденным мышечным волокном. Стимулом для деления (пролиферации) сателлитных клеток у взрослых организмов является микроскопические миотравмы, в том числе на уровне отдельного мышечного волокна. При любой значительной нагрузке происходят как внутренние повреждения структур миофибрилл, так и внешние повреждения миофибрилл. Медиаторы выбрасываемые поврежденной миофибриллой вызывают миграцию сателлитных клеток к зоне миотравмы и их пролиферацию. Участие сателлитных клеток в ответе на миотравму представлено на рис. 2А и 2Б. Выходя из состояния покоя сателлитные клетки начинают экспрессировать миогенные маркеры т.е., активируются гены, характерные для миобластов. В процессе регенерации поврежденных миофибрилл сателлитные клетки сливаются с существующими мышечными волокнами (гипертрофия) или между собой, создавая новые волокна (гиперплазия).

 

Рис.2 Гипертрофия (А) и гиперплазия (Б) мышечных волокон с участием сателлитных клеток (c изменениями из обзора Ундрицова В.М. и соавт. [6])

А. Цикл гипертрофии. При повреждении волокна начинается пролиферация сателлитных клеток, более активно протекающая при более высоком уровне механо-ростового фактора (МРФ). Часть сателлитных клеток возвращается в состояние покоя (поддержание пула сателлитных клеток), остальная часть клеток в результате хемотаксиса мигрирует к мышечному волокну и сливается с ним (нижние элементы рисунка). После слияния с мышечным волокном привнесенные ядра сателлитных клеток вначале занимают центральное положение (средний левый элемент рисунка – мышечное волокно в процессе регенерации). По мере завершения регенерации (завершения синтеза миофибриллярных белков) ядра занимают периферическое положение.

Б. В организме молодых людей возможно слияние сателлитных клеток между собой с образованием нового мышечного волокна (гиперплазия), но этот процесс пока не выявлен в скелетных мышцах пожилых людей. Возможно, в будущем будет найден способ направить стволовые клетки и по этому пути с использованием миогенных медиаторов.

Очевидно, что реальная гипертрофия мышечной ткани (в рассматриваемой нами ситуации, - в случае задачи восстановления мышечной массы утраченной в результате саркопении) невозможна без физической нагрузки, т.е. последовательность событий необходимых для гипертрофии мышечной ткани можно упрощенно представить следующим образом: физическая нагрузка " миотравма и синтез механо-ростового фактора " активация и пролиферация сателлитных клеток " слияние их с мышечными волокнами " гипертрофия.

Мышечная ткань как белково-аминокислотное депо

Рассматривая катаболические процессы в скелетной мускулатуре важно иметь в виду, что у млекопитающих мышечная ткань выполняет не только локомоторную функцию, но и является основным белковым депо организма, - депо аминокислот, которые мобилизуются при голодании и болезни и используются для глюконеогенеза в печени и для выработки энергии путем прямого метаболизма аминокислот.

По-видимому, в контексте функции мышечной ткани как белково-аминокислотного депо и нужно рассматривать проблему саркопении. В мышечных волокнах имеются все системы протеолиза, присутствующие и в других типах клеток (убихитин-протеасомная, кальпаиновая, лизосомальная системы протеолиза), но в полном комплексе элементы этих систем, в первую очередь ряд элементов убихитин-протеасомной и каспаза-3 представлены только в мышечной ткани.

Сигналы от рецепторов инсулина и соматомедина-С (ИФР-1) обеспечивают соотношение процессов анаболизма (гипертрофии), так и процессов катаболизма (атрофии) скелетной мускулатуры (см. обзор [6]). При взаимодействии и ИФР-1 и инсулина со своими рецепторами происходит ряд событий обеспечивающих фосфорилирование ряда субстратов стоящих ниже в цепи регуляции, в частности белка mTOR, который в свою очередь также является протеин-киназой.

mTOR стимулирует синтез белков на рибосомах. Существенно отметить, что белок mTOR является основным пищевым сенсором клеток и активация синтеза белка под действием mTOR происходит не только по регуляторной цепи от рецепторов инсулина и соматомедина-С, но и при достаточно высокой концентрации аминокислот доступных для синтеза белков, при этом регуляторная ось mTOR реагирует преимущественно на уровень лейцина, одной из самых распространенных незаменимых аминокислот. Известно, что процентное содержание лейцина в различных белках варьирует меньше остальных аминокислот.

В упрощенном виде катаболические пути регуляции (распад белков) соотносится с анаболическими (активация синтеза белков на рибосомах) как своего рода “качели”, и ослабление активации анаболического каскада в силу каких-либо внутриклеточных механизмов (например, инсулино-резистентность миофибрил) или снижение системного уровня анаболических белковых гормонов (в частности, соматомедина-С), неизбежно приводит к активации катаболического каскада. При острых катаболических процессах происходит значительное увеличение уровня экспрессии компонентов катаболического убихитин-протеасомного пути. Изменение баланса этих каскадов при возрастной саркопении в целом идентично острым катаболическим состояниям, с тем лишь отличием, что степень активации убихитин-протеасомного пути при саркопении существенно ниже. С другой стороны из предложенной нами концепции “качелей” очевидно, что для активации системы mTOR и, соответственно, анаболических процессов в мышечной ткани необходимо увеличение потребления белков (как отмечено выше, mTOR может активироваться аминокислотами пищи независимо от анаболических гормонов). В крайней форме, в случае бодибилдеров, дополнительное усиление активации системы mTOR (наряду с общим усиленным белковым питанием) достигается потреблением больших количеств аминокислотных смесей содержащих лейцин (пищевые добавки на основе смесей разветвл╦нных аминокислот).

Глюконеогенез из аминокислот скелетных мышц

Важно подчеркнуть, что катаболический путь активен и функционирует и в мышцах молодых здоровых людей. В процессе эволюции развился механизм путем которого при отсутствии пищи организм стремится сохранить свои ограниченные внутренние источники глюкозы. Несколько дней голодания инициируют процесс использования белков скелетной мускулатуры для энергетических потребностей организма, т.е. по сути этот процесс можно назвать метаболической атрофией. Какие эволюционные преимущества в таком использовании мускулатуры в отсутствие поступления пищи? Аминокислоты высвобождаемые из мышечных клеток (в результате протеолиза белков) используются как субстрат для синтеза глюкозы в печени путем процесса называемого глюконеогенезом. Белковая масса скелетных мышц значительно превышает суммарные запасы гликогена в печени и мышцах.

В этом контексте важно отметить, что в условиях голодания аминокислоты высвобождаются из мышц, не испытывающих достаточной физической нагрузки в данной жизненной ситуации. И этот процесс отчасти регулируется самими мышцами. Мышцы, не участвующие в физических нагрузках, синтезируют гормон миостатин, который на паракриннном и системном уровне позволяет запускать процессы протеолиза (т.е. катаболические процессы) в менее активных мышцах.

Таким образом, в процессе эволюции выработался механизм, использующий белки мускулатуры в качестве “сырья” для синтеза глюкозы в ситуации, когда внешние источники глюкозы отсутствуют. Для восстановления пула белков мускулатуры для последующей фазы атрофии (в случае голодании) необходимо восстановление мускулатуры, т.е. гипертрофия по отношению к состоянию, развившемуся при атрофии. В процессе эволюции человека и его предков приматов, по-видимому, в течение жизни индивида происходили многократные циклы атрофии и гипертрофии мышц.

Не только при голодании, но и в течение дня наблюдаются многократные коррелирующие с при╦мами пищи циклы оттока и притока аминокислот в скелетные мышцы, [16]. Между при╦мами пищи преобладает отток аминокислот из мускулатуры [17], которые служат для глюконеогенеза в печени. Действительно, измеряемая утром натощак глюкоза крови на 60-70% состоит из глюкозы “сделанной” в печени пут╦м глюконеогенеза. Напротив, при╦м пищи немедленно стимулирует синтез белков в миофибриллах для поддержания белкового баланса в мышцах [18].

В целом результирующая общая масса белков данной мышцы и скелетной мускулатуры определяется соотношением процессов анаболизма и катаболизма белков.

Физическая нагрузка в коррекции саркопении

Физическая пассивность – значимый фактор развития саркопении. Четко установлено, что пожилые мужчины и женщины, менее активные в физическом плане, имеют меньшую мышечную массу и бóльшую степень нетрудоспособности. Эффективность физических нагрузок в противодействии саркопении превышает результаты других подходов, применявшихся без сочетания с физической нагрузкой, таких как различные варианты гормоно-заместительной терапии, коррекция питания и др. Даже относительно короткие курсы тренировок, обычно по 10-12 недель с занятиями 2-3 раза в неделю, приводили к значительному увеличению силы у пожилых мужчин и женщин. Существенно, что увеличение силы и мышечной массы путем тренировок достигалось даже очень пожилыми людьми (старше 90 лет). У мужчин и женщин 60-70 лет эффект тренировок был особенно высок, если немедленно после тренировки (в течение последующих 20-60 мин.) следовало белковое питание из расчета 0,4г белка на килограмм тощей массы тела (Ундрицов В.М. и соавт., в печати).

Традиционно основной упор делается на аэробные физические нагрузки, которые полезны для улучшения состояния сердечной и респираторной систем и оказывают положительное влияние на соотношение нежировой и жировой масс тела. Однако, установлено, что силовые анаэробные тренировки оказывают более значительное воздействие на мышечно-скелетную систему, предотвращая остеопороз и саркопению. Силовые анаэробные упражнения в значительно бóльшей степени (по сравнению с аэробными) усиливают синтез механо-ростового фактора, необходимого для активации сателлитных клеток мышечной ткани, – (Ундрицов В.М. и соавт., в печати). Показано, что силовые тренировки пожилых людей, проводившиеся в течение 6 месяцев, частично восстановили спектр мРНК, синтезиремых миофибриллами, до состояния, характерного для 30-летних [19], т.е. впервые на молекулярном уровне доказан реальный омолаживающий эффект силовых нагрузок. Силовые тренировки, в отличие от аэробных, пока не стали обычной практикой у лиц старшего и пожилого возраста, но за последние 40 лет в различных видах спорта постепенно увеличивается доля силовых нагрузок в тренировочный период и параллельно с этим мы видим значительное постепенное увеличение спортивного долголетия. 40 лет назад невозможно было себе представить бой 45-летнего боксера (пусть и великого спортсмена) за звание чемпиона мира (имеется в виду бой 45-летнего Холифилда и Султана Ибрагимова).

В то время как продолжительные аэробные тренировки увеличивают окисление незаменимых аминокислот и увеличивают потребность в поступлении белков с пищей, силовые упражнения не приводят к нарушению азотистого баланса и не требуют увеличения белкового питания. Однако увеличение потребления белка до 1,6г/на кг веса тела/в день усиливает гипертрофический ответ на силовые упражнения при оздоровительной физкультуре (в том числе, как уже отмечалось выше, в результате дополнительной активации системы mTOR лейцином, поступающим в организм в бóльших количествах при увеличении потребления белка). В плацебо-контролируемых исследованиях установлено, что при силовых тренировках в оздоровительной физкультуре усиление белкового питания приводит даже у очень пожилых мужчин и женщин к существенно бóльшему увеличению силы и мышечной массы по сравнению с плацебо. При этом нужно помнить что пациентам с заболеваниями почек увеличение потребления белка противопоказано.

Как правило, рекомендуемые силовые упражнения состоят их строго контролируемых движений для каждой из основных групп мышц и не требуют максимальных силовых нагрузок. Полезные эффекты силовых упражнений могут быть достигнуты за две-три 15-20 минутные тренировки в неделю.

Важен также психологический аспект силовых физических нагрузок. Пожилых (и не только) пациентов, в первую очередь мужчин, гораздо легче мотивировать к занятиям физическими упражнениями идеей поддержания и увеличения мышечной массы и силы, чем просто говорить им о пользе физических упражнений.

Очень показательны данные (рис. 3) о зависимости риска смерти (от любых причин) от уровня физической тренированности мужчин при наличии различных отягощающих факторов риска [20]. Наиболее впечатляющее различие относительного риска смерти между тренированными и нетренированными в случае диабета II типа, что согласуется с многочисленными данными о терапевтическом эффекте физических нагрузок при диабете II типа.

 

Рис.3 Связь между уровнем тренированности и относительным риском смерти (от всех причин) у мужчин с различными факторами риска (диаграмма на основе [20]).

Пациенты, наблюдавшиеся в течение 6 лет, были разделены по уровню тренированности на три группы (больше 8 МЕТ(метаболических эквивалентов), от 5 до 8 МЕТ и ниже 5 МЕТ)

При каждом факторе риска относительные риски смерти определялись по отношению к группе, в которой уровень физической тренированности был выше 8 МЕТ (соответственно, риск смерти в этой группе принимался за единицу).

Один МЕТ определялся как энергия затрачиваемая конкретным человеком сидящим неподвижно, что примерно соответствует потреблению организмом 3,2мл кислорода на килограмм веса тела в минуту, т.е. 1 МЕТ у людей с различным весом разный, но тем не менее этот параметр позволяет сравнивать людей с различной массой тела по уровню физической тренированности.

Сокращения:
n – число пациентов;
ХОБЛ – хронические обструктивные болезни легких;
ИМТ – индекс массы тела

Силовые тренировки в восстановительной медицине являются многообещающим средством коррекции изменений скелетной мускулатуры и восстановления е╦ функций у лиц пожилого возраста. За последние двадцать лет было изучено влияние силовых тренировок на организм людей среднего и пожилого возраста. Обобщая эти работы можно заключить, что силовые тренировки в пожилом возрасте это эффективное средство от саркопении, поскольку они приводят к значимому увеличению силы, массы и качества скелетной мускулатуры.

Силовые тренировки в оздоровительной физкультуре:

  • улучшают анаболический гормональный статус;
  • снижают уровень провоспалительных цитокинов;
  • увеличивают физическую выносливость;
  • нормализуют повышенное кровяное давление;
  • снижают инсулинорезистентность;
  • снижают общие и забрюшинные (в наибольшей степени ассоциированные с возрастными заболеваниями) отложения жира;
  • увеличивают уровень базального метаболизма у пожилых людей;
  • предотвращают возрастную потерю костной массы;
  • уменьшается риск падений и, соответственно, переломов;
  • уменьшают болевые ощущения и улучшают функциональное состояние пациентов страдающих артрозами, в частности, артрозами нижних конечностей (коксартрозами, гонартрозами).

Наряду с общепринятыми, но не продолжительными аэробными упражнениями силовые упражнения оздоровительной физкультуры должны стать основным компонентом программ здорового образа жизни у пожилых людей.

Заключение

В заключение необходимо подчеркнуть, что возрастные изменения скелетной мускулатуры являются и частью, и отражением всего комплекса возрастных изменений целого организма и включают:

  • Изменения мышечной ткани на уровне миофибрилл – нарушение баланса процессов синтеза и распада белков миофибрилл, сдвиг этого баланса в катаболическую сторону.
  • Нарушения в регуляторных каскадах передачи сигналов от клеточных рецепторов, в частности, развивающаяся с возрастом бóльшая или меньшая степень инсулино-резистентности, в крайней форме приводящая к диабету 2-го типа (инсулин-независимому диабету).
  • Изменения скелетной мускулатуры как ткани - разрастание соединительной ткани, увеличение жировых отложений между отдельными мышцами и мышечными группами, ослабление процессов васкуляризации и, как следствие, снижение плотности капиллярной сети. Снижение числа мышечных волокон (как типа I, так и типа II), снижение регенеративных возможностей стволовых клеток мышечной ткани – сателлитных клеток, в том числе в результате дифференциация части пула сателлитных клеток по адипогенному пути.
  • Нарушения иннервации скелетной мускулатуры, в том числе в результате гибели части альфа-мотонейронов спинного мозга.
  • Снижение уровня циркулирующих анаболических гормонов, - гормона роста, соматомедина-С (ИФР-1), андрогенов (в частности, тестостерона и дегидроэпиандростерона) и эстрогенов.
  • Увеличение выработки катаболических и воспалительных медиаторов, включающих ряд цитокинов, простагландинов и лейкотриенов (возрастной системный провоспалительный статус).
  • Возрастающий с возрастом хронический метаболический ацидоз, ускоряющий процесс саркопении.

Сниженная физическая активность и неадекватное возрастным потребностям потребление белка, в том числе из-за возрастной анорексии, усугубляют действие перечисленных факторов.

Тем не менее, даже очень пожилые люди сохраняют возможность увеличить силу и мышечную массу путем анаэробных физических нагрузок. Глубокое понимание молекулярных и клеточных механизмов возрастной мышечной атрофии позволяет использовать выявленные терапевтические мишени для эффективной профилактики и коррекции саркопении и применять программы коррекции саркопении включающие:

  • адекватную физическую нагрузку, обязательно включающую силовые упражнения определ╦нных типов;
  • адекватную гормоно-заместительную терапию (при необходимости), в частности положительный эффект у мужчин при длительном применении оказывает дегидроэпиандростерон (ДГЭА);
  • рекомендации по коррекции питания (включая увеличение потребления белка при отсутствии противопоказаний со стороны почек);
  • медикаментозную терапию и/или пищевые добавки для улучшения метаболизма мышечной ткани. Такими добавками, в частности, являются широко применяемые спортсменами смеси разветвл╦нных аминокислот (лейцин, изолейцин, валин) и метаболит лейцина β-гидрокси-β-метилбутират (в английской аббревиатуре HMB).

В заключение необходимо подчеркнуть, что вс╦ сказанное в отношении коррекции возрастной саркопении применимо к восстановлению утраченной мышечной массы у пациентов младших возрастных групп в процессе терапии основного заболевания.

Литература

1. Kamimoto L.A. Easton A.N., Maurice E.,Husten C.G., Macera C.A.,  Surveillance for Five Health Risks Among Older Adults -- United States, 1993-1997.    CDC MMWR Surveillance Summaries, December 17, 1999/48(SS08); 89-130

2. Rosenberg I.H. Summary comments. Am J Clin Nutr 50: 1231-1233, 1989.

3. Cao PR, Kim HJ, Lecker SH. Ubiquitin-protein ligases in muscle wasting. Int J Biochem Cell Biol. 2005;37(10):2088-97.

4. Ryall JG, Schertzer JD, Lynch GS. Cellular and molecular mechanisms underlying age-related skeletal muscle wasting and weakness. Biogerontology. 2008 Aug;9(4):213-28.

5. Baumgartner RN, Koehler KM, Gallagher D, et al. Epidemiology of sarcopenia among the elderly in New Mexico. Am J Epidemiol. 1998;147:755-763.

6. Ундрицов В.М., Ундрицов И.М., Серова Л.Д. Возрастные изменения мышечной системы в кн. «Руководство по геронтологии» под редакцией акад. Шабалина В.Н., изд-во «Цитадель Трейд», Москва, 2005, с. 486- 499

7. Jette AM, Branch LG. The Framingham Disability Study: II. Physical disability among the aging. Am J Public Health. 1981; 71(11):1211-6.

8.Roubenoff R, Harris TB, Abad LW, Wilson PW, Dallal GE, Dinarello CA. Monocyte cytokine production in an elderly population: effect of age and inflammation. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 1998; 53(1):M20-6.

9. Lee CE, McArdle A, Griffiths RD. The role of hormones, cytokines and heat shock proteins during age-related muscle loss. Clin Nutr. 2007; 26(5):524-34.

10. Di Iorio A, Abate M, Di Renzo D, Russolillo A, Battaglini C, Ripari P, Saggini R, Paganelli R, Abate G. Sarcopenia: age-related skeletal muscle changes from determinants to physical disability. Int J Immunopathol Pharmacol. 2006;19(4):703-19.

11. Ундрицов И.М., Ундрицов В.М., Андреев Э.Ф. Миостатин – отрицательный регулятор мышечной массы – революция или сенсация? // «Физкультура в профилактике, лечении и реабилитации» 2003, ╧ 1, стр. 64 – 69

12. McKoy G, Ashley W, Mander J, Yang SY, Williams N, Russell B, Goldspink G. Expression of insulin growth factor-1 splice variants and structural genes in rabbit skeletal muscle induced by stretch and stimulation. J Physiol. 1999 Apr 15;516 ( Pt 2):583-92.

13. Owino V, Yang SY, Goldspink G. Age-related loss of skeletal muscle function and the inability to express the autocrine form of insulin-like growth factor-1 (MGF) in response to mechanical overload. FEBS Lett. 2001; 505(2):259-63.

14. Carpenter V, Matthews K, Devlin G, Stuart S, Jensen J, Conaglen J, Jeanplong F, Goldspink P, Yang SY, Goldspink G, Bass J, McMahon C Mechano-growth factor reduces loss of cardiac function in acute myocardial infarction. Heart Lung Circ. 2008;17(1):33-9.

15. Dluzniewska J, Sarnowska A, Beresewicz M, Johnson I, Srai SK, Ramesh B, Goldspink G, Górecki DC, Zab?ocka B. A strong neuroprotective effect of the autonomous C-terminal peptide of IGF-1 Ec (MGF) in brain ischemia. FASEB J. 2005;19(13):1896-8.

16. Wolfe RR. Regulation of muscle protein by amino acids. J Nutr. 2002; 132: 3219S-3224S.

17. Biolo G, Tipton KD, Klein S, Wolfe RR. An abundant supply of amino acids enhances the metabolic effect of exercise on muscle protein. Am J Physiol Endocrinol Metabю 1997; 273: E122-E129.

18. Phillips SM, Hartman JW, Wilkinson SB. Dietary protein to support anabolism with resistance exercise in young men. J Am Coll Nutr. 2005; 24: 134S-139S.

19. Melov S, Tarnopolsky MA, Beckman K, Felkey K, Hubbard A. Resistance exercise reverses aging in human skeletal muscle. PLoS ONE. 2007; 2(5):e465.

20. Myers J, Prakash M, Froelicher V, Do D, Partington S, Atwood JE. Exercise capacity and mortality among men referred for exercise testing. N Engl J Med. 2002 Mar 14;346(11):793-801.